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静息状态调节老年大脑神经干细胞的维持与再生能力

来源:西咸新区    日期:2019/8/1

在成年的小鼠脑中,神经干细胞存在于脑室区和侧脑室下区,可以产生嗅球中间神经元,对于动物在整个生命周期中对气味进行辨别具有非常重要的作用。有研究表明在小鼠中神经干细胞随着年龄的增加而逐渐减少,还有些研究认为随着年龄的增长神经干细胞的数量没有什么变化。

另外,在老年小鼠脑部神经干细胞仍旧能够保持产生不同亚型的嗅球中间神经元,尽管数量很低。然而,在人类的大脑中,有没有新的神经元产生仍在争论之中。其中,2014年的一篇研究认为成年人类脑部可能在脑纹状体中存在新产生的神经元。

近期,德国癌症研究中心Martin-Villalba组最近的研究发现成年小鼠神经干细胞不仅随着年龄的增长逐减少,而且静息状态的细胞的比例随着年龄逐渐增加,处在静息状态的神经干细胞在衰老的大脑中保留了一个应急的干细胞库。该成果发表在Cell 上,题为Quiescence Modulates Stem Cell Maintenance and Regenerative Capacity in the Aging Brain

通过对于不同年龄的小鼠的神经干细胞进行统计,研究者发现随着年龄的增加神经干细胞的数量显著降低,但是出于静息状态的神经干细胞的比例增加

处于静息状态的神经干细胞能够进入细胞周期变成激活状态的神经干细胞并且产生两个处于静息状态的神经干细胞或者是两个中间放大细胞。但是当对不同年龄的大脑进行损伤处理后,发现老年小鼠的大脑中处于静息状态的神经干细胞对于损伤引起的干细胞的激活具有更强的抵抗,虽然激活后的神经干细胞在分裂细胞的克隆大小,克隆中细胞的数量以及克隆中细胞周期的长度都没有什么明显的变化。也就是说,老年小鼠大脑中静息状态中的干细胞更不容易被激活。

图:处于年轻与年老状态的小鼠神经干细胞激活状态与静息状态的比例饼状图。MO代表Month Old,蓝色代表处于静息状态比例,黄色代表处于激活状态的比例。因此可以看出在老年小鼠的大脑中,处于静息状态的神经干细胞的比例明显升高。

因此,研究者想要进一步了解年老神经干细胞处于静息状态的微环境(Niche)驱使信号是什么。通过对神经干细胞的RNA测序作者发现与炎症反应相关的基因随着年龄的增长明显升高。

为了研究炎症反应的抑制对于老年大脑中的神经干细胞的影响,该研究中使用微渗透泵将炎症细胞因子CXCL10的抗体泵入小鼠侧脑室中,发现抑制CXCL10会显著地增加神经母细胞的数量,降低处于静息状态的神经干细胞的比例。

由此,研究者将老年小鼠大脑中的炎症反应与诱导神经干细胞的静息状态联系在了一起。通过建立模型,筛选到了Wnt信号通路的拮抗因子sFRP5会作为额外的维持神经干细胞静息状态的信号因子。

与本研究不同的是,2016年曾有研究报道表示随着年龄增加神经干细胞的细胞周期明显增加。但是在2016年的那篇报道中,他们使用的是FUCCIFluorescent ubiquitination-based cell cycle indicator)报告基因的小鼠,但是FUCCI报告基因的问题在于不能区分出G1期与G0期,因此虽然作者发现细胞周期随着年龄的增加而增加,但是其实这种细胞周期的增加也可能是由于G0期的增加。

总的来说,本研究发现随着年龄的增长,神经干细胞处在静息状态的比例明显增加,这可能是为了避免神经干细胞耗竭而进行的一种备份机制,因为处于这种静息状态的老年的神经干细胞一经激活,与年轻的神经干细胞功能相似。这对于我们理解在老年大脑中神经干细胞维持激活状态与静息状态的平衡对与干细胞功能的维持具有非常重要的意义

 

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